Nació en Trujillo en 1511. Emparentado con los hermanos Pizarro, inició temprano su andadura por tierras americanas. Sus primeros años en el Nuevo Continente, donde llegó hacia 1527, transcurrieron por tierras nicaragüenses. En 1533 pasó a Perú y participó en la fundación de Puerto Viejo. Leal a sus parientes, apoyó la causa pizarrista e intervino junto a ellos durante el asedio de Cuzco entre 1536-1537 y en la batalla de las Salinas frente a Diego de Almagro en 1538. Tras ésta, recibió de Francisco Pizarro la gobernación de la provincia de la Culata, en la cuenca del Guayas (Ecuador), donde, además de ocuparse de la Villa Nueva de Puerto Viejo, debía erigir la ciudad de Santiago de Guayaquil, fundada en 1534 por Sebastián de Belalcázar y que había sido destruida por los indios.

En 1539 sumó al cargo de gobernador el de capitán general. Un año después se incorporó a la expedición que el nuevo gobernador de la provincia de Quito, Gonzalo Pizarro, emprendió hacia el este en busca del país de la Canela y de El Dorado. Orellana se incorporó a la expedición en el valle de Zumaco, próximo a Quito. Las primeras incursiones exploradoras no encontraron las ansiadas riquezas, lo que motivó que Orellana se separase de Pizarro para buscar provisiones. Tras construir un bergantín, Orellana se embarcó con un grupo de expedicionarios el 26 de diciembre de 1541 siguiendo el curso de los ríos Coca y Napo, mientras Pizarro y el resto de la tropa seguían la expedición por vía terrestre.
 
Explorada la zona, Orellana decidió regresar como había acordado con Pizarro, pero sus hombres se lo impidieron y amenazaron con sublevarse. Después de elegirlo su jefe, y tras construir dos nuevos barcos, el San Pedro y el Victoria, Orellana se lanzó a la conquista de nuevas tierras en nombre del rey de España. Entre los tripulantes de la expedición viajaba el dominico fray Gaspar de Carvajal, cuya Relación constituye la crónica del viaje.
 
"Habiendo ya pasado 11 días de febrero, se juntaron dos ríos con el río de nuestra navegación. Y eran grandes, en especial el que entra la mano diestra... El cual deshacía y señoreaba todo el otro río y parecía que le consumía sí porque venía... furioso y con ... grande avenida...".
 
Así describió el Amazonas el fraile dominico Gaspar de Carvajal, vicario de Quito y capellán de la expedición en "La Relación del nuevo descubrimiento del famoso Río Grande que descubrió por muy gran ventura el Capitán Francisco de Orellana".

Un indígena les habla -Orellana entendía la lengua de los primeros pueblos que encontraron- acerca de la existencia de mujeres guerreras. De inmediato los españoles las relacionan con las legendarias amazonas y de ellas tomará su nombre el río.

Al entrar a su territorio sostienen una batalla en la que participan diez o doce mujeres. Carvajal las describe muy altas, blancas, con el cabello largo y trenzado y además "son muy membrudas, andaban desnudas en cueros y atapadas sus vergüenzas, con sus arcos y flechas en las manos, haciendo tanta guerra como diez indios". Los españoles matan a varias mujeres, causando tal desazón entre los indígenas que abandonan la batalla.

En febrero de 1542 alcanzó las caudalosas aguas del Marañón, también conocido con los nombres de Amazonas, Orellana y Bracamoros entre otros. En su avance por el río, llegó en mayo del mismo año a Machifaro, capital del país de los omaguas, al norte de Perú, donde tuvo que hacer frente a los ataques de los nativos. Siguió río abajo y el 23 de mayo descubrió la triple desembocadura del Purús, que llamaron río de la Trinidad.

El 3 de junio de 1542 encontró el río Negro y tras abandonar la desembocadura del Madeira, y poco después la del Tapajós, llegó a finales del mes de junio al legendario señorío de las Amazonas, que dio nombre al curso fluvial, el llamado río Grande de las Amazonas. Los expedicionarios prosiguieron el viaje hasta su llegada al Atlántico en agosto del mismo año. Desde allí Orellana se dirigió con sus hombres al golfo de Paria, en tierras venezolanas, y tras una breve estancia en Cubagua y Santo Domingo, partió hacia España para comunicar a la Corona el descubrimiento de estas tierras, que bautizó con el nombre de Nueva Andalucía.

Permaneció en España durante los años 1543 y 1544. En este periodo de tiempo se casó con Ana de Ayala y le fue otorgado el título de adelantado, gobernador y capitán general de las tierras descubiertas. En mayo de 1545 partió de Sanlúcar de Barrameda (Cádiz), junto con su esposa, al frente de una nueva expedición, que financió él mismo, con el objetivo de remontar el Amazonas desde su desembocadura. Pero Orellana no pudo cumplir su deseo al morir, en noviembre de 1546, a causa de una enfermedad.
 

Sitio Web Oficial de la Conmemoración del V Centenario del Nacimiento de Francisco de Orellana